El Parkinson es una enfermedad degenerativa en la que el paciente va perdiendo progresivamente control sobre su respuesta consciente muscular debido a pérdidas de neuronas en una zona fundamental, la llamada «substancia nigra».
Pues bien, un grupo de investigadores han logrado revertir la enfermedad en ratones empleados como modelos de la enfermedad mediante la regeneración de neuronas propias en los animales empleados en el experimento.
Comienzan el artículo comentando que la medicina regenerativa supone un cambio muy fuerte en el tratamiento de muchas enfermedades, que hasta ahora solo podían paliarse o retrasarse, pero que quizás puedan incluso revertirse si logramos activar el cuerpo para que se auto-repare de manera eficiente, como hace cuando no estamos enfermos.
Comentan que los métodos habituales de inducción de cambios neuronales son específicos para cada especie, pero que su grupo de investigación encontró unas proteínas, que en las neuronas se llaman nPTB y en general se denominan PTB, que inducen la diferenciación de neuronas. Además, es un ciclo de retroalimentación virtuoso porque una vez que esta proteína disminuye y comienza la producción de neuronas, su cantidad sigue disminuyendo.
Los investigadores emplearon esta proteína para generar neuronas en ratones modelo de la enfermedad desde los astrocitos(1) que sustentan al sistema nervioso, un logro que podría extenderse a seres humanos.
En la siguiente sección del artículo explican con gran detalle el sistema por el cual la reducción de esta proteína nPTB logra transformar los astrocitos en neuronas viables. También confirman su viabilidad tanto en células humanas como de ratones, por lo que están seguros que el uso de esta proteína es posible en personas. Además, explican que el uso de astrocitos como células precursoras tiene la enorme ventaja de su abundancia, plasticidad y posibilidad de cambio de número de manera natural.
En la siguiente sección muestran una confirmación del cambio de astrocitos en neuronas cuando se elimina la expresión de la proteína PTB. Como indica la figura de abajo, obtenida de muestras de tejido del cerebro de los animales, los resultados son muy claros: se han transformado casi todos los astrocitos en neuronas sin ningún problema. Además, son neuronas funcionales, puesto que determinados genes de las células que se activan en neuronas aparecieron en las muestras, mientras que los genes expresados(2) típicamente por los astrocitos dejaron de observarse.
Posteriormente, intentaron hacer lo mismo, pero en células de animales vivos. Utilizaron la misma técnica: el empleo de un virus para alterar el comportamiento de las células de la manera deseada. Y tuvieron éxito, como se indica en la figura de abajo, donde se observan la aparición de marcadores que muestran no sólo la aparición de neuronas, sino también su funcionamiento correcto.
Tras comprobar que podían generar neuronas viables en el interior del cerebro de los ratones, también observaron que su evolución en el tiempo, su maduración, era la correcta.
Estudiaron también la localización de las neuronas producidas y si se producían neuronas en lugares distintos de los que debían, comprobando que no, que realmente las neuronas se localizaban en las regiones correctas.
Posteriormente comprobaron el crecimiento de nuevas fibras en las neuronas producidas, para ver si todo era normal y las nuevas células se integraban en las «substancia nigra» que las rodeaba. Los resultados fueron muy positivos, puesto que se observó el crecimiento de las fibras y la integración de las neuronas dentro de este lugar anatómico.
Dado que hasta ahora habían logrado generar neuronas en ratones, su paso siguiente fue comprobar si podían regenerar neuronas perdidas en ratones modelos de enfermedad. Para ello, inyectaron primero en ratones sanos una sustancia que produce un daño similar al Párkinson en un aspecto fundamental: la destrucción neuronal que produce. Comprobaron que tras emplear su técnica, se produjo un aumento de neuronas en las zonas dañadas, que repararon parte del daño. Para asegurar que estas nuevas células producían dopamina(3), cuantificaron su producción antes y después de la aparición de estas nuevas células y pudieron observar su aumento. De hecho, pudieron observar también un aumento de la dopamina producida por las neuronas en su funcionamiento normal, lo que confirmaba que las nuevas células estaban cumpliendo su función.
Otra comprobación que realizaron fue observar si los ratones tratados recuperaron habilidades motoras, el objetivo fundamental de este tratamiento. Y los resultados fueron, de nuevo, muy positivos. Todos los ratones tratados mejoraron de manera clara como respuesta al tratamiento. Sin embargo, observaron que los ratones más mayores respondían peor a la misma. Atribuyeron este problema a su envejecimiento natural, que disminuye la plasticidad natural de las neuronas. Los autores comentan que de cara a un futuro tratamiento aplicable a seres humanos, este hecho podría ser un problema, dado que son justamente las personas más mayores las que más suelen tener esta enfermedad.
Las dos secciones siguientes antes de las conclusiones caracterizan las nuevas neuronas generadas y detalles técnicos sobre el método que no voy a reseñar.
En las conclusiones finales, explican que presentan un método para transformar astrocitos en neuronas de un solo paso basado en el programa de diferenciación neuronal que poseen los astrocitos pero que generalmente no expresan, «obligando» esa expresión mediante virus modificados para ello. Con este método son capaces de mostrar regeneración neuronal y restauración de funciones motoras en ratones modelo empleados generalmente para probar nuevos tratamientos de esta enfermedad.
Comentan que para poder aplicar esta estrategia en seres humanos, primero se tienen que solucionar dos obstáculos clave: la posible producción de neuronas en lugares no deseados, y el efecto adverso sobre la creación de neuronas debido a la mayor edad de alguno de los ratones.
Si se pueden llegar a eliminar parte de estos problemas, el potencial terapéutico de este sistema es impresionante. El tiempo dirá si se puede trasladar a seres humanos.
El artículo apareció en la revista Nature, en el volumen 582: Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons.
(1)Los astrocitos son las células que forman parte del sistema de soporte y protección de todo el sistema nervioso central. El artículo de la Wikipedia sobre ellos es bastante comprensible: Wiki:Astrocitos.
(2) La expresión de los genes de una célula es la transcripción y traducción a proteínas para realizar la función de esa célula. Así, exceptuando las funciones comunes a todas las células, la expresión de los genes es individual para cada tipo de célula, permitiendo diferenciarlas en función de las proteínas que se observan a su alrededor. El artículo de la Wikipedia no es muy difícil de entender: Wiki:Expresión génica.
(3) La dopamina es el neurotransmisor que fundamentalmente se pierde por el daño cerebral debido al Parkinson. De hecho, varios tratamientos actuales consisten en la introducción de dopamina en el cuerpo con la intención de, al menos, ralentizar los peores síntomas de la enfermedad a través de la L-dopa.