Mes: febrero 2021

Nueva forma de tratar el Parkinson: generando nuevas células

El Parkinson es una enfermedad degenerativa en la que el paciente va perdiendo progresivamente control sobre su respuesta consciente muscular debido a pérdidas de neuronas en una zona fundamental, la llamada «substancia nigra».

Pues bien, un grupo de investigadores han logrado revertir la enfermedad en ratones empleados como modelos de la enfermedad mediante la regeneración de neuronas propias en los animales empleados en el experimento.

Comienzan el artículo comentando que la medicina regenerativa supone un cambio muy fuerte en el tratamiento de muchas enfermedades, que hasta ahora solo podían paliarse o retrasarse, pero que quizás puedan incluso revertirse si logramos activar el cuerpo para que se auto-repare de manera eficiente, como hace cuando no estamos enfermos.

Comentan que los métodos habituales de inducción de cambios neuronales son específicos para cada especie, pero que su grupo de investigación encontró unas proteínas, que en las neuronas se llaman nPTB y en general se denominan PTB, que inducen la diferenciación de neuronas. Además, es un ciclo de retroalimentación virtuoso porque una vez que esta proteína disminuye y comienza la producción de neuronas, su cantidad sigue disminuyendo.

Los investigadores emplearon esta proteína para generar neuronas en ratones modelo de la enfermedad desde los astrocitos(1) que sustentan al sistema nervioso, un logro que podría extenderse a seres humanos.

En la siguiente sección del artículo explican con gran detalle el sistema por el cual la reducción de esta proteína nPTB logra transformar los astrocitos en neuronas viables. También confirman su viabilidad tanto en células humanas como de ratones, por lo que están seguros que el uso de esta proteína es posible en personas. Además, explican que el uso de astrocitos como células precursoras tiene la enorme ventaja de su abundancia, plasticidad y posibilidad de cambio de número de manera natural.

En la siguiente sección muestran una confirmación del cambio de astrocitos en neuronas cuando se elimina la expresión de la proteína PTB. Como indica la figura de abajo, obtenida de muestras de tejido del cerebro de los animales, los resultados son muy claros: se han transformado casi todos los astrocitos en neuronas sin ningún problema. Además, son neuronas funcionales, puesto que determinados genes de las células que se activan en neuronas aparecieron en las muestras, mientras que los genes expresados(2) típicamente por los astrocitos dejaron de observarse.

Conversión de astrocitos en neuronas por la alteración de la proteína PTB en ratones observada in vitro (shPTB) que no se observa cuando el virus no silencia a PTB (shCtrl). La gráfica de la derecha señala el porcentaje de células que muestran el cambio. De la figura 2 del artículo citado.

Posteriormente, intentaron hacer lo mismo, pero en células de animales vivos. Utilizaron la misma técnica: el empleo de un virus para alterar el comportamiento de las células de la manera deseada. Y tuvieron éxito, como se indica en la figura de abajo, donde se observan la aparición de marcadores que muestran no sólo la aparición de neuronas, sino también su funcionamiento correcto.

En los paneles de arriba en fluorescencia verde se marcan las neuronas y en rojo las células que han sido infectadas por el virus. En las gráficas de abajo se observa como la expresión de los marcadores propios de neuronas a lo largo del tiempo aumenta, indicando claramente que el número de neuronas también. De la figura 2 del artículo citado.

Tras comprobar que podían generar neuronas viables en el interior del cerebro de los ratones, también observaron que su evolución en el tiempo, su maduración, era la correcta.

Estudiaron también la localización de las neuronas producidas y si se producían neuronas en lugares distintos de los que debían, comprobando que no, que realmente las neuronas se localizaban en las regiones correctas.

Posteriormente comprobaron el crecimiento de nuevas fibras en las neuronas producidas, para ver si todo era normal y las nuevas células se integraban en las «substancia nigra» que las rodeaba. Los resultados fueron muy positivos, puesto que se observó el crecimiento de las fibras y la integración de las neuronas dentro de este lugar anatómico.

Dado que hasta ahora habían logrado generar neuronas en ratones, su paso siguiente fue comprobar si podían regenerar neuronas perdidas en ratones modelos de enfermedad. Para ello, inyectaron primero en ratones sanos una sustancia que produce un daño similar al Párkinson en un aspecto fundamental: la destrucción neuronal que produce. Comprobaron que tras emplear su técnica, se produjo un aumento de neuronas en las zonas dañadas, que repararon parte del daño. Para asegurar que estas nuevas células producían dopamina(3), cuantificaron su producción antes y después de la aparición de estas nuevas células y pudieron observar su aumento. De hecho, pudieron observar también un aumento de la dopamina producida por las neuronas en su funcionamiento normal, lo que confirmaba que las nuevas células estaban cumpliendo su función.

Otra comprobación que realizaron fue observar si los ratones tratados recuperaron habilidades motoras, el objetivo fundamental de este tratamiento. Y los resultados fueron, de nuevo, muy positivos. Todos los ratones tratados mejoraron de manera clara como respuesta al tratamiento. Sin embargo, observaron que los ratones más mayores respondían peor a la misma. Atribuyeron este problema a su envejecimiento natural, que disminuye la plasticidad natural de las neuronas. Los autores comentan que de cara a un futuro tratamiento aplicable a seres humanos, este hecho podría ser un problema, dado que son justamente las personas más mayores las que más suelen tener esta enfermedad.

Las dos secciones siguientes antes de las conclusiones caracterizan las nuevas neuronas generadas y detalles técnicos sobre el método que no voy a reseñar.

En las conclusiones finales, explican que presentan un método para transformar astrocitos en neuronas de un solo paso basado en el programa de diferenciación neuronal que poseen los astrocitos pero que generalmente no expresan, «obligando» esa expresión mediante virus modificados para ello. Con este método son capaces de mostrar regeneración neuronal y restauración de funciones motoras en ratones modelo empleados generalmente para probar nuevos tratamientos de esta enfermedad.

Comentan que para poder aplicar esta estrategia en seres humanos, primero se tienen que solucionar dos obstáculos clave: la posible producción de neuronas en lugares no deseados, y el efecto adverso sobre la creación de neuronas debido a la mayor edad de alguno de los ratones.

Si se pueden llegar a eliminar parte de estos problemas, el potencial terapéutico de este sistema es impresionante. El tiempo dirá si se puede trasladar a seres humanos.

El artículo apareció en la revista Nature, en el volumen 582: Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons.

(1)Los astrocitos son las células que forman parte del sistema de soporte y protección de todo el sistema nervioso central. El artículo de la Wikipedia sobre ellos es bastante comprensible: Wiki:Astrocitos.

(2) La expresión de los genes de una célula es la transcripción y traducción a proteínas para realizar la función de esa célula. Así, exceptuando las funciones comunes a todas las células, la expresión de los genes es individual para cada tipo de célula, permitiendo diferenciarlas en función de las proteínas que se observan a su alrededor. El artículo de la Wikipedia no es muy difícil de entender: Wiki:Expresión génica.

(3) La dopamina es el neurotransmisor que fundamentalmente se pierde por el daño cerebral debido al Parkinson. De hecho, varios tratamientos actuales consisten en la introducción de dopamina en el cuerpo con la intención de, al menos, ralentizar los peores síntomas de la enfermedad a través de la L-dopa.

La extinción de animales no es un proceso uniforme

Que la cantidad de especies, y el numero individual, de animales en el mundo está declinando parece ser un hecho incontestable. Pero la cuestión, importantísima tanto para la conservación de los animales como la nuestra propia, es si todos los animales, independientemente de tipo o forma decaen de la misma forma. Un reciente artículo publicado en Nature demuestra que no y que hay diferencias muy importantes según el tipo y especie de animal que observemos.

El artículo comienza con una afirmación obvia: se están produciendo cambios muy rápidos en todo el mundo en las poblaciones de animales salvajes. Generalmente, para poder estimar el número de especies que hay en la Tierra, se emplean números únicos, como el Living Planet Index(1). Este sistema tiene problemas estadísticos, que llevan a una imagen distorsionada de la realidad.

De hecho, como señala el artículo, el mayor problema es que incluso bases de datos serias no coinciden en sus resultados, con algunas indicando caídas muy serias del número de especies, el Living Planet Index indica una caída del 50% en el número de especies desde los años 70, mientras que otras bases de datos muestran una cierta estabilidad.

Los autores del artículo indican que un punto crucial es que usar un sólo número calculado como media geométrica(2) puede estar muy influenciado por lo extremos de los números que estemos usando. Como ilustración de la influencia de los extremos, enseñan el ejemplo de un ecosistema en el que una sola población declina un 99%. Incluso si el resto de poblaciones del mismo aumentan o se mantiene estables, la media geométrica indicará una caída del 50% en el total de especies, que claramente no es cierto. Por supuesto, este valor de la caída del 50% puede deberse también a una caída homogénea en el número de especies. Pero hay que distinguir entre ambas posibilidades, porque las dos conducen a la misma media.

Así, los autores del artículo plantean dos posibilidades: una que llaman «extinción catastrófica», donde todas las poblaciones reducen su número de una manera similar, o la «extinción agrupada»(3), donde grupos específicos de animales reducen su número de manera muy fuerte, mientras el resto de los animales apenas varían. Ambas formas de extinción de animales son malas y es importante evitarlas y luchar contra ellas, pero los métodos para evitarlas son completamente diferentes. Y dada la situación actual del mundo, es de vital importancia distinguir entre ellas. Los autores del artículo comprueban que los datos disponibles indican que el proceso actual de especies tiene lugar de manera agrupada.

Para señalar la importancia de las extinciones agrupadas en el proceso actual, en la figura siguiente excluye algunos grupos de animales, aquellos que han reducido su número más rápidamente, para calcular de nuevo el Living Planet Index. El resultado es que el conjunto de los animales se mantiene constante. Es decir, excepto por un grupo de especies muy concreto que reduce su número, el resto de los animales no se están extinguiendo: se está produciendo un fenómeno de extinción agrupada.

Evolución del Living Planet Index en el tiempo excluyendo las especies que más han disminuido. Fíjense que el máximo de poblaciones reducidas, 356, es aproximadamente un 2% del total de poblaciones muestreadas. (Figura 2 del artículo citado.)

El siguiente paso es comprobar si es verdad que la extinción se produce en grupos, comprobando diversos grupos de animales en en el mundo. Los datos obtenidos son muy claros, y están representados en una gráfica de una calidad extraordinaria, que en el texto original es su figura 3 y aquí he dividido en tres, según dónde vivan los animales.

Grupos de animales terrestres y su variación en el tiempo. Amarillo, sin variación significativa, naranja, con una reducción no significativa estadísticamente, azul, con un aumento del mismo tipo, verde, que han aumentado su número y rojo, disminución dramática. Los asteriscos rojo y azules indican disminuciones y aumentos extremos de grupos de animales, respectivamente.

Como se puede ver, para los animales que viven en tierra, hay disminuciones claras en varias regiones, pero muy preocupantes sólo en la región cercana a Australia y en las disminuciones agrupadas de mamíferos y reptiles en el continente americano.

Esta figura contiene la misma información que el anterior, pero para especies animales que viven cerca de los ríos (o dentro de ellos). El código de colores es el mismo que en la figura anterior.

Para especies anfibias, la situación es similar, estando la situación mucho peor en la región cercana a Australia, mientras que en el resto del planeta sólo algunos grupos de animales han disminuido mucho en los últimos años.

Aquí se observa la situación para los animales marinos en los océanos del mundo.

En la figura superior se indica que la situación en los océanos del mundo es algo paradójica: mientras los mamíferos acuáticos como ballenas y demás han aumentado su número(afortunadamente), gran cantidad de peces y aves tienen disminuciones muy fuertes de grupos específicos de sus componentes.

Al ver todos estos datos juntos, parece claro que la región del mundo donde deben hacerse más esfuerzos de conservación es la zona cercana a Australia, porque hay un riesgo más fuerte de pérdida total de la red trófica.

A modo de análisis final, el artículo comenta que han podido demostrar que la extinción actual se produce en grupos de animales, lo que es consistente con la llamada «degradación trófica»(4). Y es muy preocupante: dado que se observa una extinción agrupada en especies que seguramente sean llave en su ambiente, eso quiere decir que ese ecosistema es cada vez más frágil. Por otra parte, en su análisis han podido comprobar que se observan extinciones más grandes en el grupo de los animales de pequeño tamaño, que en principio es contraintuitivo. Además, excluyeron la influencia de cortos periodos de tiempo en la medida de la extinción de aquellos animales que disminuyeron de manera muy grande.

Como conclusiones, los autores del artículo se quedan con dos ideas. La primera es que sus resultados indican que hay una falta de uniformidad clara en las extinciones de animales. Es decir, hay especies que han aumentado su número, mientras otras han disminuido muy claramente. La otra es que habida cuenta de que determinadas especies han incluso aumentado su número, los esfuerzos de conservación y nuestras acciones funcionan claramente: podemos revertir el daño que hacemos, estamos a tiempo.

El artículo se publicó en la revista Nature, en el volumen 588: Nature, Vol 588

(1) Living Planet Index es una medida de la organización Adena que estima la abundancia de vertebrados en el mundo. Usa los vertebrados por ser uno de los grupos de animales más fáciles de ver y contar, que al estar generalmente en lo alto de las cadenas alimentarias, son muy dependientes de toda la red de animales. Declinan con facilidad si los más bajos desaparecen o tiene problemas. Su web es: Living Planet Index.

(2) La media geométrica es distinta de la media aritmética, más frecuente. La media aritmética es la suma de los números de los que se desea hacer la media, dividida por el total de números. La media geométrica es la raíz n-ésima del producto de los n números que queramos usar.En la Wikipedia en español: Wiki: Media geométrica.

(3) Las traducciones son mías. En el artículo original habla de «catastrophic decline» y de «clustered decline».

(4) La «degradación trófica» es la hipótesis de que una cadena trófica pierde posibilidades de regenerarse y funcionar bien cuando un grupo pequeño, pero muy importante, de sus miembros se extingue.

Orbis: Simulando los tiempos de viaje en el imperio romano.

Para los habitantes actuales del planeta resulta muy difícil de entender, pero hace 2.000 años viajar llevaba mucho tiempo. Y de hecho, la cercanía al mar acortaba sensiblemente los tiempos de viaje. Así, el imperio romano, bien conocido por sus calzadas públicas que conectaban todos los puntos del imperio, tenía unos tiempos de viaje que a nosotros nos parecen asombrosamente largos. El enlace del final de esta entrada lo muestra calculando el tiempo de viaje entre dos puntos cualesquiera del imperio. Es una página web de la universidad de Standford, que calcula tiempos medios de viaje en tiempos del imperio romano según distancia y costo, porque no es lo mismo ir andando que con montura. Esto último es más caro, pero también más rápido.

Jugueteando con el mapa, se puede ver dentro de la península ibérica que ir desde la actual Salamanca hasta la ciudad de Flavius Brigantum, situada en la actual provincia de la Coruña, llevaba 15 días, mientras que ir por mar desde Flavius Brigantum hasta Gades, la actual Cádiz, llevaba la mitad del tiempo, siete días. Se podía ir por mar. No es de extrañar que incluso hoy en día, sean las zonas cercanas a la costa las que mejor se pueden comunicar y las que están más pobladas.

En enlace a la aplicación web es: Orbis: The Standford Geoespatial Network Model of the Roman World.

La bicicleta puede salvar vidas del SIDA.

Un artículo reciente en la revisa «The Lancet» me llamó la atención por hacer caso de algo que en el mundo privilegiado damos por supuesto: el tener que viajar sin ser a pie para poder recibir atención médica es un problema añadido al tratamiento de varias enfermedades, entre ellas el SIDA.

Centrándose en el caso de Malaui(1), los autores del artículo han desarrollado un modelo que les permite afirmar que una acción tan poco relacionada, aparentemente, con la salud como proporcionar bicicletas a habitantes de zonas rurales puede aumentar de manera notable el porcentaje de población que el sistema nacional de salud es capaz de cubrir. Para comprobarlo, emplearon un modelo usando datos reales de fotografías de satélite y sistemas similares en el que estimaron el tiempo que le llevaba llegar al dispensario más próximo a la población del país.

Comienza la introducción diciendo que la agencia de las Naciones Unidas para el tratamiento del SIDA, UNAIDS, tiene el ambicioso objetivo de acabar con la epidemia descontrolada actual en el año 2030(2). Para ello, sistemas de salud ya bastante endebles deben ser capaces de llegar a más gente y en mejores condiciones. Hay esperanza en que este objetivo se pueda lograr: varios de los países que la agencia escogió como blanco principal para ayudar, han conseguido niveles de tratamiento de la población por encima del 70%, incluido Malaui.

La situación de este último país es asombrosa, cuando se le ponen números como hace el artículo: el 40% de su población vive debajo del umbral de la pobreza, tiene sólo 4 ciudades y en las zonas rurales, solo sobre el 2% de la población tiene un medio de transporte motorizado. De hecho, menos del 10% de las personas viviendo en el rural poseen una bicicleta. Así, en algunas zonas rurales, la ambulancia es una bibicleta.

Continúa el artículo describiendo la administración del sistema de salud y termina con otro dato: aproximadamente el 45% de la población vive a más de 5 km del centro de salud, del tipo que sea, más cercano. Por ello, en este artículo quisieron comprobar la influencia del tiempo de transporte hasta el centro de salud en la eficacia de los tratamientos.

Según comentan en la sección siguiente, que dedican a los métodos empleados, los datos geoespaciales fueron procesados con el programa AccesMod(3), de forma obtuvieron varios mapas.

Pero antes de hablar de tiempo de desplazamiento, observaron que la prevalencia del SIDA en el país es muy poco uniforme espacialmente, concentrándose en las zonas donde hay más población, algo lógico. La figura siguiente lo ilustra muy bien.

Porcentaje de población con SIDA en Malui. Las zonas con mayor porcentaje de población se corresponden con las cuatro ciudades y las costas de los lagos, las de mayor densidad de población.
De la figura 3.A del artículo citado.

Sabiendo cómo se distribuye el porcentaje de población enferma, con el programa antes mencionado construyeron un mapa de cuánto tiempo llevaría a una persona llegar al centro de salud según el medio de transporte, de tal forma que se alcanzaría el 90% de la población cubierta por el sistema de salud a menos de 90 minutos de viaje, sólo si se empleara la bicicleta, como demuestra la gráfica siguiente.

Porcentaje de población cubierta por el sistema de salud en Malaui en función del tiempo de viaje hasta el centro usando diversos sistemas de transporte. De la figura 4.D del artículo citado.

Como se puede observar, para que el 90% de la población pueda acudir en un tiempo razonable, sólo el uso combinado de bicicleta y andar puede garantizar que el tiempo empleado sea algo razonable. Unos 110 minutos de viaje quiere decir que ir y volver lleva unas 3,7 horas, es decir, una mañana. Se pretende conseguir ese mismo porcentaje de población andando, el tiempo de ida y vuelta se transforma en 4,3 horas. Parece poco, pero media hora más implica que la ida y vuelta no se pueda hacer en la mañana y sea necesario usar casi todo el día para el viaje. Y si tienes que trabajar cada día para comer, es posible que sea un lujo que no te puedes permitir. La diferencia es mucho más acusada si lo que se pretende es que el 70% de la población esté cubierta: entonces, la diferencia entre tener o no una bicicleta es el doble de tiempo.

Esta sección del artículo finaliza con las conclusiones obvias que se pueden extraer de esta figura: diciendo que si se pretende obtener un 90% de cobertura sanitaria, es necesario ofrecer bicicletas u otro medio de transporte alternativo a la población rural para que pueda desplazarse a los centros médicos para recibir tratamiento. Dado que la cobertura actual de porcentaje de población con tratamiento es del 70%, es obvio que conseguir el 20% restante necesitará, como mínimo, tener en cuenta el tiempo que lleva al enfermo llegar al centro de salud.

La sección final del artículo es un resumen de todo lo comentado aquí, con un acento en las implicaciones para las políticas públicas de Malaui, y países similares, que tiene el tener o no acceso relativamente rápido a centros de salud.

El artículo se publicó en la revista médica Lancet, en su volumen 8 y su acceso es público: Lancet, Vol.8, ISSUE 12, e1555-e1564, December 01, 2020.

(1) Malaui, «Malawi» en Inglés, es un país africano que está situado en el sureste del país. El artículo de la Wikipedia en español es muy completo: Wiki:Malaui

(2) De nuevo, le vivir en un país privilegiado no debe hacernos perder de vista que la situación de esta enfermedad en muchos países es muy mala, como este enlace con datos sobre la pandemia en el mundo recuerda: UNAIDS: Datos sobre le SIDA en el mundo.

(3) El programa AccessMod es cpaz de modelar el acceso de la población a atención médica. Su página web es: AccesssMod.