Nuestro grupo se centra en el diseño y estudio de nuevos complejos de titanio con potencial actividad antitumoral, especialmente dirigidos a tumores resistentes al cisplatino. Para ello desarrollamos derivados de titanoceno más estables, solubles y con mayor afinidad por la albúmina, lo que mejora su transporte y actividad biológica.
Mediante una estrategia que combina un fragmento de titanoceno, un ligando tridentado y cadenas alifáticas largas, hemos creado profármacos con:
- Alta estabilidad en medios acuosos
- Fuerte interacción con albúmina
- Mayor captación celular
- Actividad citotóxica mejorada in vitro e in vivo
Nuestro trabajo integra síntesis, caracterización, modelización teórica y evaluación biológica, con el objetivo final de avanzar hacia nuevos candidatos terapéuticos basados en Ti(IV).
Publicaciones recientes:
Modulating the cytotoxic activity of Titanocene complexes through aliphatic chain modification to optimize albumin affinity
Bioorganic Chemistry (2026) https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2026.109607
Los complejos de titanoceno son agentes antineoplásicos prometedores limitados por una pobre estabilidad acuosa. Este estudio introduce una serie de profármacos citotóxicos diseñados para superar los inconvenientes inherentes del titanoceno y sus derivados. Demostramos que al unir largas cadenas alifáticas y un ligando tridentado de tipo dípico, podemos mejorar su solubilidad y estabilidad, al tiempo que ajustamos su afinidad por la albúmina. La presencia de la larga cadena alifática y la polaridad reducida del grupo de cabeza del titanoceno favorecen el autoensamblaje en PBS con un inicio de agregación aparente cerca de ∼10−5 M (concentración de inicio, OC). Sin embargo, cuando la proteína albúmina está presente en solución, el proceso de autoensamblaje se ve fuertemente afectado debido a la formación de aductos de complejos proteicos y el OC aumenta casi 10 veces para el derivado con cadena de 14 átomos de carbono e incluso más para los de 18 átomos de carbono. Los estudios de acoplamiento molecular indican que el principal sitio de interacción en la BSA es el IB, alejado de los sitios clásicos de interacción con ácidos grasos o fármacos. Las espectroscopias de absorción UV-visible y RMN demuestran que los aductos formados son dinámicos y experimentan cambios de conformación adicionales. Finalmente, como prueba de concepto, demostramos la relación estructura-actividad entre la citotoxicidad y la longitud de la cadena alifática. Un aumento en la longitud de la cadena alifática conduce a una mayor internalización celular del titanio, lo que se correlaciona con una mayor actividad citotóxica. Estos resultados sientan las bases para el desarrollo de profármacos estables y citotóxicos basados en el titanoceno con una mejor afinidad por la proteína albúmina.
Titanocene-derivative complex modified with a myristic-like aliphatic chain exhibits anticancer activity in vitro and in vivo by cisplatin-alternative mechanisms
Bioorganic Chemistry (2025) https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.109126
Los compuestos de coordinación de titanio han surgido como agentes prometedores en el tratamiento de tumores resistentes al cisplatino. Para abordar los problemas de inestabilidad y solubilidad de estos compuestos, sintetizamos un nuevo complejo derivado del titanoceno, [TiCp2(OOC)2py-O-myr] (Myr-Ti), con estabilidad mejorada y alta afinidad por la albúmina. Su efecto citotóxico fue mayor en comparación con TiCp2Cl2 en células tumorales resistentes al cisplatino, y parece estar relacionado con una mayor captación de nuestro compuesto Ti (IV) por las células tumorales. Además, Myr-Ti mostró mayor selectividad y factor de resistencia que el cisplatino. A diferencia de los quimioterapéuticos convencionales de unión al ADN, como el cisplatino, Myr-Ti exhibe baja afinidad por el ADN. Su mecanismo de acción implica la detención del ciclo celular, lo que lleva a la apoptosis sin causar estrés oxidativo o estrés del retículo endoplasmático. Los estudios in vivo en ratones xenoinjertados han mostrado resultados prometedores, con una reducción tumoral significativa y sin daño a los órganos primarios. Myr-Ti mostró una eficacia consistente tanto en sistemas celulares como animales. Estos hallazgos respaldan una mayor investigación para determinar si Myr-Ti podría convertirse en un candidato terapéutico útil en el futuro.
Ruidera: https://hdl.handle.net/10578/45955
Novel Titanocene Y derivative with albumin affinity exhibits improved anticancer activity against platinum resistant cells
Journal of Inorganic Biochemistry (2024) https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2024.112520
La actividad antitumoral de los compuestos basados en Ti(IV) los puso en el foco para el tratamiento del cáncer en el pasado, pero su falta de estabilidad in vivo debido a una alta tasa de hidrólisis ha obstaculizado su desarrollo como fármacos antitumorales. Como posible solución para este problema, hemos reportado una estrategia de síntesis a través de la cual combinamos un fragmento de titanoceno, un ligando tridentado y una larga cadena alifática. Esta estrategia nos permitió generar un compuesto de titanio (Myr-Ti) capaz de interactuar con la albúmina, altamente estable en agua y con actividad citotóxica en células tumorales[1]. Siguiendo una estrategia similar, ahora reportamos la síntesis de un nuevo compuesto (Myr-TiY) derivado del titanoceno Y que muestra actividad antitumoral en un modelo resistente al cisplatino con una concentración inhibitoria del 50% (CI50) de 41–76 μM. Este nuevo compuesto muestra alta estabilidad y una fuerte interacción con la albúmina sérica humana. Myr-TiY posee un importante efecto antiproliferativo y proapoptótico en las células cancerosas analizadas y muestra potencial selectividad tumoral al analizarse en células epiteliales humanas no tumorales, siendo más selectivo (1,3-3,8 veces) para las células tumorales que el cisplatino. Estos resultados nos llevan a pensar que la estrategia de síntesis descrita podría ser útil para generar compuestos para el tratamiento de cánceres tanto sensibles como resistentes al cisplatino.
Ruidera: https://hdl.handle.net/10578/41163
New titanocene derivative with improved stability and binding ability to albumin exhibits high anticancer activity
Journal of Inorganic Biochemistry (2021) https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2021.111562
Las terapias basadas en titanio han surgido como una alternativa prometedora para el tratamiento de pacientes con cáncer, particularmente aquellos con tumores resistentes al cisplatino. Desafortunadamente, algunos compuestos de titanio muestran problemas de estabilidad y solubilidad que han dificultado su uso en la práctica clínica. Aquí, diseñamos y sintetizamos un nuevo complejo de titanio que contiene un fragmento de titanoceno, un ligando tridentado para mejorar su estabilidad en agua y una larga cadena alifática, diseñada para facilitar una interacción no covalente con la albúmina, la proteína más abundante en el suero humano. La estabilidad y la afinidad de la albúmina sérica humana del complejo de titanio resultante se investigaron mediante técnicas de absorción UV-Vis y espectroscopia de fluorescencia. El complejo TiCp2{(OOC)2py-O-myr} (myr = C14H29, py = piridina) y su análogo TiCp2{(OOC)2py-OH}, que carecen de la cadena alifática, mostraron una estabilidad mejorada en tampón salino de fosfato en comparación con TiCp2Cl2. El compuesto 3 mostró una fuerte interacción con la albúmina sérica humana en una estequiometría 1:1. Su efecto citotóxico fue mayor que el de [TiCp₂Cl₂] en líneas celulares tumorales y mostró una posible selectividad tumoral al analizarse en células epiteliales humanas no tumorales. Finalmente, el compuesto 3 mostró un efecto antiproliferativo sobre las células cancerosas, disminuyendo la población en la fase S y aumentando significativamente las células apoptóticas. Todo esto convierte al nuevo compuesto de Ti(IV) 3 en un firme candidato para continuar los estudios sobre su potencial terapéutico in vitro e in vivo.
Ruidera: https://hdl.handle.net/10578/32184
Experimental and Theoretical Studies on the Reactivity of Titanium Chelidamate Complexes: the Significant Role of the Hydroxide Pyridine Moiety
Organometallics, 2018, DOI: 10.1021/acs.organomet.8b00209
En este estudio comparamos las propiedades de los complejos de quelidamato de titanio de bis-ciclopentadienilo y monociclopentadienilo con el comportamiento de los derivados de dipicolinato de titanio descritos previamente. Observamos que la fracción OH del ligando quelidamato no aumenta la solubilidad del complejo de titanoceno en D₂O neutro, pero permite su solubilización en medios básicos. En el caso de los complejos de monociclopentadienilo, logramos aislar un compuesto de hidróxido de titanio que evoluciona en solución de DMSO para generar una arquitectura cíclica trimetálica neutra en la que el ligando quelidamato se comporta como un enlazador orgánico. Además, en presencia de una base, en CDCl₃, dicho compuesto reacciona para producir un óxido dimetálico. El compuesto de hidróxido también puede desprotonarse con NaOH para generar un complejo heterometálico de Ti-Na soluble en agua que cristaliza como un polímero lineal. Los cálculos teóricos revelan que los dos grupos hidroxilo de ese compuesto muestran diferencias significativas en su carácter nucleófilo y electrófilo que pueden justificar su reactividad en medios polares.
Ruidera: https://hdl.handle.net/10578/45969
Openaire: https://explore.openaire.eu/search/publication?pid=10.1021%2Facs.organomet.8b00209
Titanium thiosalicylate complexes: functional metalloligands for the construction of redox-active heterometallic architectures
Dalton Trans, 2018. DOI: https://doi.org/10.1039/C8DT02641F
Los complejos heterometálicos tempranos-tardíos son objeto de interés desde hace mucho tiempo, lo cual se debe principalmente a la creencia de que la combinación de metales electrónicamente diferentes haría que los complejos fueran activos en una serie de transformaciones catalíticas que no son accesibles con derivados monometálicos. Sin embargo, el diseño de procedimientos sintéticos que permitan la preparación de complejos estables de metales tempranos-tardíos sigue siendo un desafío que puede predecirse mediante el concepto HSAB introducido por Pearson y es un inconveniente en el estudio sistemático de las propiedades y la aplicación de tales complejos. A pesar de las dificultades, existen métodos sintéticos que permiten la síntesis de complejos heterometálicos tempranos-tardíos en los que los metales están puenteados por ligandos de átomos donantes duros como oxígeno o nitrógeno o por grupos de átomos donantes blandos como sulfuros o tiolatos. En ambos casos, las unidades heterometálicas se rompen fácilmente al interactuar con diferentes sustratos. Un enfoque alternativo es puentear los metales utilizando ligandos heterofuncionales que contienen átomos donantes tanto duros como blandos que permiten el diseño de entornos de coordinación estables para los metales de transición tempranos y tardíos. Siguiendo este procedimiento, hemos informado sobre una serie de complejos heterometálicos tempranos-tardíos utilizando alcohol 2-mercaptobencílico desprotonado como ligando puente. Ahora ampliamos nuestros estudios a derivados de tiosalicilato con el objetivo de estudiar cómo el cambio de una función alcóxido por un grupo carboxilato modifica la reactividad y los parámetros estructurales de los complejos heterometálicos. Asimismo, se investigó la reducción electroquímica del centro de titanio tanto en el precursor sintético monometálico como en los compuestos heterometálicos utilizando técnicas voltamperométricas para examinar la influencia electrónica cuando la fracción de titanio se une covalentemente a una segunda especie de metal de transición tardía.
Ruidera: https://hdl.handle.net/10578/45959
OpenAIRE: https://explore.openaire.eu/search/publication?pid=10.1039%2Fc8dt02641f