Oncología Traslacional

RESUMEN

El cáncer de mama y ovario están entre las primeras causas de muerte asociada a cáncer en mujeres a nivel mundial. A pesar del avance en los tratamientos, un alto porcentaje de las pacientes no llega a curarse. Esto se debe en gran parte a la ausencia de tratamientos dirigidos, lo que pone de manifiesto la necesidad de desarrollar estrategias para identificar nuevas dianas terapéuticas dirigidas a frenar la evolución de estos tumores. En este contexto, la identificación de vulnerabilidades terapéuticas que puedan ser inhibidas farmacológicamente es una necesidad.

Nuestras líneas de investigación tienen como principal objetivo la búsqueda de vulnerabilidades terapéuticas en estos tumores mediante el uso de cribados farmacológicos, análisis transcriptómicos y estudios funcionales. El fin último de nuestro equipo es atacar los tumores de forma global, no solo atacando las células tumorales sino controlando las interacciones dentro del nicho tumoral.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

1. Identificación de nuevas vulnerabilidades terapéuticas y desarrollo de terapias combinadas en cáncer de mama y ovario (IP. Alberto Ocaña)

A partir de estudios genéticos identificamos alteraciones como sobreexpresión de algunos genes que indican un peor pronóstico y que puedan ser tratados con nuevos compuestos como inhibidores específicos y selectivos.

Por otro lado, basándonos en terapias ya utilizadas en el cáncer de mama y de ovario intentamos establecer una posible relación sinérgica con nuevos compuestos que puedan ser beneficiosas en la práctica clínica. Por ejemplo, si observamos que un tumor tiene alterados los genes relacionados con ciclo celular, utilizaremos una combinación dirigida a esta función.

Nuestro grupo ha trabajado extensamente en la evaluación de inhibidores de proteínas quinasas en cáncer de mama, principalmente en tumores triples negativos, y ovario identificando drogas activas con gran potencial para su desarrollo clínico.

2. Estudio de los mecanismos de resistencia a quimio- y radioterapia (IP. Alberto Ocaña)

Frecuentemente, los tumores son o acaban siendo refractarios a los tratamientos quimio- y radioterápicos, lo que provoca que sean más invasivos y presenten un peor pronóstico.

Usando como herramientas principales líneas celulares preestablecidas resistentes a fármacos utilizados en la clínica actualmente y líneas celulares resistentes establecidas en nuestro laboratorio, nuestro grupo lleva a cabo estudios de proliferación y supervivencia con nuevos fármacos para encontrar mecanismos que reviertan la resistencia de estas células.

3. Diseño de modelos ex vivo para el estudio de las interacciones del microambiente tumoral y la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas (IP. Eva Galán)

En las últimas cuatro décadas, la investigación contra el cáncer ha estado gobernada por una visión reduccionista de la enfermedad. La mayoría de las investigaciones se han centrado en el estudio de las células tumorales, ignorando el resto de componentes del tumor. Sin embargo, los tumores se comportan como estructuras dinámicas que requieren de la interacción con el ambiente que las rodea, denominado “microambiente tumoral”, para crecer. Este microambiente parece tener un papel clave en el comportamiento de los tumores y, a través de la activación de ciertas vías de señalización, podría ser el responsable de su agresividad y su respuesta a los tratamientos.

Nuestro grupo, a partir de muestras frescas de tejido tumoral y peritumoral de pacientes con cáncer de ovario y mama, está diseñando modelos para el estudio del microambiente tumoral de estos cánceres ex vivo. El estudio de la comunicación entre el tumor y el microambiente tumoral nos permitirá proponer nuevas dianas terapéuticas dirigidas especialmente contra el MT.

En resumen, el fin último de esta línea de investigación es la identificación de nuevas dianas terapéuticas tanto en el microambiente tumoral mamario como en el tumor que sirvan como herramientas para el diseño de terapias combinadas que estén dirigidas contra la célula tumoral dentro de su nicho tumoral de una manera global.

LOGROS DE NUESTRO EQUIPO DE INVESTIGACIÓN

El grupo del Dr. Ocaña se ha posicionado en los últimos años como uno de los grupos internacionales que más han participado en la evaluación de nuevos fármacos en cáncer de mama. Hemos descrito la actividad de nuevos compuestos antitumorales como inhibidores de bromodominios (BET), EC-70124, EC-80-124, inhibidores de proteínas de ciclo (CHEK o AURK), entre otros. O combinaciones que se han llevado al desarrollo clínico como la combinación de trastuzumab con el inhibidor de SRC, dasatinib. Datos de esta combinación de tratamientos ha mostrado una actividad excepcional en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, en un reciente estudio presentado por nosotros en el congreso Europeo de Oncología (ESMO 2017 y previamente en Ocana A, et al. Oncotarget 2017, April).

Por su parte, la Dra. Galán Moya ha contribuido a la identificación de nuevas dianas terapéuticas y validado fármacos dirigidos al nicho tumoral, en contextos tumorales diferentes al cáncer de mama, con gran potencial para su traslación a la práctica clínica (Gavard J; Galan-Moya EM.; EP2921855A1; US20170146518; WO/2015/140296A2).