Estrés Oxidativo y Neurodegeneración

Líneas de investigación del grupo

 

Impacto del Coenzima Q10 (Ubiquinol) en el compromiso del endotelio vascular cerebral en la enfermedad de Alzheimer: Valoración funcional y metabólica in vivo e in vitro.

La disfunción vascular puede contribuir al desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA), según datos epidemiológicos y experimentales. Existen numerosas anormalidades estructurales y funcionales de la microvasculatura en estos pacientes. El péptido β-Amiloide (Aβ) daña el endotelio induciendo la generación de especies reactivas de oxígeno mediada por la activación de la NADPH oxidasa y por su incorporación en la mitocondria originando disfunción mitocondrial. En esta línea las bases moleculares y celulares de la protección por el CoQ en células endoteliales cultivadas frente al Aβ, su efecto en la funcionalidad in vivo de la microvasculatura en el modelo murino de Alzheimer 3xTg-Ad y colaboramos con el Servicio de Neurología del HGUCR para para objetivar in vivo si la suplementación oral con CoQ (ubiquinol) o placebo mejora la situación funcional del endotelio vascular cerebral en un grupo de pacientes con criterios clínicos de deterioro cognitivo leve midiendo la vasoreactividad con Doppler transcraneal.

Papel neuroprotector del coenzima Q10 en la proteostasis durante la enfermedad de Alzheimer

Un aspecto común a las enfermedades neurodegenerativas es el incremento en la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) por una disfunción mitocondrial. El incremento de ROS altera la proteostasis celular por el desbalance entre la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), degradación de proteínas por vía proteosomal (ERAD) y autofagia, conduciendo a la vulnerabilidad y muerte celular por apoptosis. Estamos estudiando la interrelación entre el estrés oxidativo y la proteostasis, estableciéndose su dinámica espacio-temporal, en modelos in vitro e in vivo y la regulación temprana del nivel de estrés oxidativo con un suplemento de ubiquinol (CoQ) en etapas prodrómicas y premórbidas de la enfermedad, para controlar la proteostasis celular y así ralentizar el progreso de la patofisiología asociada a la enfermedad de Alzheimer en el modelo murino 3xTg-AD de esta enfermedad.

Modulación del estrés oxidativo en glioblastoma multiforme y su reprogramación metabólica.

El glioblastoma multiforme es el tumor del SNC más frecuente y con peor pronóstico. Estamos estudiando en modelos in vitro e in vivo como el tratamiento previo con coenzima Q remodela el metabolismo del tumor y el proteoma, previniendo la glucólisis aeróbica (efecto de Warburg), que tiene un impacto inmediato en el crecimiento y la invasión del tumor produciendo una disminución de la viabilidad de las células de glioblastoma in vitro y triplica el efecto de la radioterapia a corto y largo plazo y el efecto proapoptótico de la temozolomida.

Actualmente estamos comenzando un ensayo clínico en el que participamos con varios Servicios del HGUCR para evaluar el impacto pronóstico de la suplementación con el complemento dietético ubiquinol en el tratamiento de pacientes con glioblastomas primarios según el protocolo adyuvante Stupp.

     

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    Proyectos de investigación

    • Título: Papel del estrés oxidativo en el desarrollo de Ia ansiedad en el modelo murino de Alzheimer 3xTg-AD. Busqueda de marcadores tempranos de Ia neurodegeneracion
      Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia, JCCM
      I.P.: Francisco J. Alcaín Tejada
      Duración, desde: 27/09/2014   hasta: 26/09/2017
    • Título: Ayuda UCLM grupo Estrés oxidativo y neurodegeneración
      Entidad financiadora: Universidad de Castilla-La Mancha
      I.P.: Francisco J. Alcaín Tejada
      Duración, desde: 25/02/2015   hasta: 31/12/2015
    • Título: Animal estudy of the potential effect of ubiquinol
      Entidad financiadora: Kaneka Corp.
      I.P.: Francisco J. Alcaín Tejada
      Duración, desde: 24/05/2013   hasta: 30/04/2015
    • Título: Papel del COQ en el control del balance inflamatorio en el gliobastoma multiforme
      Entidad financiadora: Diputación de Ciudad Real
      I.P.: Mario Durán Prado
      Duración, desde: 04/07/2014   hasta: 31/01/2015
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    Publicaciones científicas

    Publicaciones  recientes

    1. Frontiñán-Rubio, J., Sancho-Bielsa, F.J., Peinado, J.R., LaFerla, F.M., Giménez-Llort, L., Durán-Prado, M., Alcain, F.J., 2018b. Sex-dependent co-occurrence of hypoxia and β-amyloid plaques in hippocampus and entorhinal cortex is reversed by long-term treatment with ubiquinol and ascorbic acid in the 3 × Tg-AD mouse model of Alzheimer’s disease. Molecular and Cellular Neuroscience 92, 67–81. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2018.06.005

     

    1. Benitez, R., Delgado-Maroto, V., Caro, M., Forte-Lago, I., Duran-Prado, M., O’Valle, F., Lichtman, A.H., Gonzalez-Rey, E., Delgado, M., 2018. Vasoactive Intestinal Peptide Ameliorates Acute Myocarditis and Atherosclerosis by Regulating Inflammatory and Autoimmune Responses. The Journal of Immunology ji1800122. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800122

     

    1. Frontiñán-Rubio, J., Santiago-Mora, R.M., Nieva-Velasco, C.M., Ferrín, G., Martínez-González, A., Gómez, M.V., Moreno, M., Ariza, J., Lozano, E., Arjona-Gutiérrez, J., Gil-Agudo, A., De la Mata, M., Pesic, M., Peinado, J.R., Villalba, J.M., Pérez-Romasanta, L., Pérez-García, V.M., Alcaín, F.J., Durán-Prado, M., 2018c. Regulation of the oxidative balance with coenzyme Q10 sensitizes human glioblastoma cells to radiation and temozolomide. Radiotherapy and Oncology. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.04.033

     

    1. Martínez-Losada C, Serrano-López J, Serrano-López J, Noguera NI, Garza E, Piredda L, Lavorgna S, Consalvo MAI, Ottone T, Alfonso V, Peinado JR, Garcia-Ortiz MV, Morales-Ruiz T, Jérez A, Hurtado AM, Montesinos P, Cervera J, Such E, Ibañez M, Sempere A, Sanz MÁ, Lo-Coco F, Sánchez-García J. 2018. Clonal genetic evolution at relapse of favorable-risk acute myeloid leukemia with NPM1 mutation is associated with phenotypic changes and worse outcomes. 103:e400-e403. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.188433

     

    1. Pelin, M., Fusco, L., Martín, C., Sosa, S., Frontiñán-Rubio, J., González-Domínguez, J.M., Durán-Prado, M., Vázquez, E., Prato, M., Tubaro, A., 2018. Graphene and graphene oxide induce ROS production in human HaCaT skin keratinocytes: the role of xanthine oxidase and NADH dehydrogenase. https://doi.org/10.1039/C8NR02933D

     

    1. Frontiñán-Rubio, J., Gómez, M.V., Martín, C., González-Domínguez, J.M., Durán-Prado, M., Vázquez, E., 2018a. Differential effects of graphene materials on the metabolism and function of human skin cells. https://doi.org/10.1039/C8NR00897C

     

    1. González, V.J., Rodríguez, A.M., León, V., Frontiñán-Rubio, J., Fierro, J.L.G., Durán-Prado, M., Muñoz-García, A.B., Pavone, M., Vázquez, E., 2018. Sweet graphene: exfoliation of graphite and preparation of glucose-graphene cocrystals through mechanochemical treatments. Green Chemistry. https://doi.org/10.1039/C8GC01162A

     

    1. Musial DC, Miranda-Ferreira R, Padin JF, Arranz-Tagarro JA, Parra-Vitela AJ, Jurkiewicz A, Garcia AG, Jurkiewicz NH. 2018. Function of AT1 and AT2 receptors in atrial contractions from spontaneous hypertensive and diabetic-induced streptozotocin rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 45:1274-1285. https://doi:10.1111/1440-1681.13019

     

    1. Delestre-Delacour C, Carmon O, Laguerre F, Estay-Ahumada C, Courel M, Elias S, Jeandel L, Rayo MV, Peinado JR, Sengmanivong L, Gasman S, Coudrier E, Anouar Y, Montero-Hadjadje M. 2017. Myosin 1b and F-actin are involved in the control of secretory granule biogenesis. Sci Rep. 12:5172. https://doi:10.1038/s41598-017-05617-1

     

    1. Novelle MG, Vázquez MJ, Peinado JR, Martinello KD, López M, Luckman SM, Tena-Sempere M, Malagón MM, Nogueiras R, Diéguez C. 2017. Sequential Exposure to Obesogenic Factors in Females Rats: From Physiological Changes to Lipid Metabolism in Liver and Mesenteric Adipose Tissue. Sci Rep. 7:46194. https://doi:10.1038/srep46194

     

    1. Sarmento-Cabral A, Peinado JR, Halliday LC, Malagon MM, Castaño JP, Kineman RD, Luque RM. 2017. Adipokines (Leptin, Adiponectin, Resistin) Differentially Regulate All Hormonal Cell Types in Primary Anterior Pituitary Cell Cultures from Two Primate Species. Sci Rep. 2017 6:43537. https://doi:10.1038/srep43537

     

    1. Musial DC, Bomfim GH, Arranz-Tagarro JA, Méndez-López I, Miranda-Ferreira R, Jurkiewicz A, Jurkiewicz NH, García AG, Padín JF. 2017. Altered mitochondrial function, calcium signaling, and catecholamine release in chromaffin cells of diabetic and SHR rats. Eur J Pharmacol. Nov 15;815:416-426. https://doi:10.1016/j.ejphar.2017.09.045

     

    1. Losano JDA, Padín JF, Méndez-López I, Angrimani DSR, García AG, Barnabe VH, Nichi M. 2017. The Stimulated Glycolytic Pathway Is Able to Maintain ATP Levels and Kinetic Patterns of Bovine Epididymal Sperm Subjected to Mitochondrial Uncoupling. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1682393. https://doi:10.1155/2017/1682393

     

    1. Méndez-López I, Bomfim GHS, Musial DC, Arranz-Tagarro JA, Velasco-Martín JP, Regadera J, Jurkiewicz NH, Jurkiewicz A, García AG, Padín JF. 2017.Altered mitochondrial function, capacitative calcium entry and contractions in the aorta of hypertensive rats. J Hypertens. 35:1594-1608. https://doi:10.1097/HJH.0000000000001360

     

    1. Bomfim GHS, Méndez-López I, Fernández-Morales JC, Padín JF, Jurkiewicz A, Jurkiewicz NH, García AG. 2017. Electrophysiological properties and augmented catecholamine release from chromaffin cells of WKY and SHR rats contributing to the hypertension development elicited by chronic EtOH consumption. Eur J Pharmacol. 15;803:65-77. https://doi:10.1016/j.ejphar.2017.03.017

     

    1. Souza Bomfim GH, Mendez-Lopez I, Arranz-Tagarro JA, Ferraz Carbonel AA, Roman-Campos D, Padín JF, Garcia AG, Jurkiewicz A, Jurkiewicz NH. 2017. Functional Upregulation of STIM-1/Orai-1-Mediated Store-Operated Ca2+ Contributing to the Hypertension Development Elicited by Chronic EtOH Consumption. Curr Vasc Pharmacol. 15:265-281. https://doi:10.2174/1570161115666170201122750

     

     

    1. Gahete, M.D., Duran-Prado, M., Delgado-Niebla, E., Garrido, J.J., Rhodes, S.J., Garcia-Navarro, S., Gracia-Navarro, F., Malagon, M.M., Luque, R.M., Castano, J.P., 2014. Porcine sst1 can physically interact with other somatostatin receptors, and its expression is regulated by metabolic/inflammatory sensors. AJP: Endocrinology and Metabolism 306, E483–E493. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00587.2013

     

    1. Gahete, M.D., Rincón-Fernández, D., Durán-Prado, M., Hergueta-Redondo, M., Ibáñez-Costa, A., Rojo-Sebastián, A., Gracia-Navarro, F., Culler, M.D., Casanovas, O., Moreno-Bueno, G., Luque, R.M., Castaño, J.P., 2016. The truncated somatostatin receptor sst5TMD4 stimulates the angiogenic process and is associated to lymphatic metastasis and disease-free survival in breast cancer patients. Oncotarget 7. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11076

     

    1. Moreno-Castellanos N, Guzmán-Ruiz R, Cano DA, Madrazo-Atutxa A, Peinado JR, Pereira-Cunill JL, García-Luna PP, Morales-Conde S, Socas-Macias M, Vázquez-Martínez R, Leal-Cerro A, Malagón MM. 2016. The Effects of Bariatric Surgery-Induced Weight Loss on Adipose Tissue in Morbidly Obese Women Depends on the Initial Metabolic Status. Obes Surg.26:1757-67. https://doi:10.1007/s11695-015-1995-x

     

    1. Calvo-Gallardo E, López-Gil Á, Méndez-López I, Martínez-Ramírez C, Padín JF, García AG. 2016. Faster kinetics of quantal catecholamine release in mouse chromaffin cells stimulated with acetylcholine, compared with other secretagogues. J Neurochem. 139:722-736. https://doi:10.1111/jnc.13849

     

    1. Castro-Villegas C, Pérez-Sánchez C, Escudero A, Filipescu I, Verdu M, Ruiz-Limón P, Aguirre MA, Jiménez-Gomez Y, Font P, Rodriguez-Ariza A, Peinado JR, Collantes-Estévez E, González-Conejero R, Martinez C, Barbarroja N, López-Pedrera C. 2015. Circulating miRNAs as potential biomarkers of therapy effectiveness in rheumatoid arthritis patients treated with anti-TNFα. Arthritis Res Ther. Mar 9;17:49. https://doi:10.1186/s13075-015-0555-z

     

    1. Martínez-González, A., Durán-Prado, M., Calvo, G.F., Alcaín, F.J., Pérez-Romasanta, L.A., Pérez-García, V.M., 2015. Combined therapies of antithrombotics and antioxidants delay in silico brain tumor progression. Math Med Biol. 32:239-62. https://doi:10.1093/imammb/dqu002

     

    1. Crespo-Castrillo A, Punzón E, de Pascual R, Maroto M, Padín JF, García-Álvarez I, Nanclares C, Ruiz-Pascual L, Gandía L, Fernández-Mayoralas A, García AG. 2015. Novel synthetic sulfoglycolipid IG20 facilitates exocytosis in chromaffin cells through the regulation of sodium channels. J Neurochem. 135:880-96. https://doi:10.1111/jnc.13357

     

    1. Vestring S, Fernández-Morales JC, Méndez-López I, C Musial D, G de Diego AM, Padín JF, G García A. 2015. Tight mitochondrial control of calcium and exocytotic signals in chromaffin cells at embryonic life. Pflugers Arch. 467:2589-601. https://doi:10.1007/s00424-015-1724-2

     

    1. Padín JF, Fernández-Morales JC, de Diego AM, García AG. 2015. Calcium Channel Subtypes and Exocytosis in Chromaffin Cells at Early Life. Curr Mol Pharmacol. 2015;8:81-6.

     

    1. Calvo-Gallardo E, de Pascual R, Fernández-Morales JC, Arranz-Tagarro JA, Maroto M, Nanclares C, Gandía L, de Diego AM, Padín JF, García AG. 2015. Depressed excitability and ion currents linked to slow exocytotic fusion pore in chromaffin cells of the SOD1(G93A) mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Physiol Cell Physiol. 308:C1-19. https://doi:10.1152/ajpcell.00272.2014

     

    1. Arranz-Tagarro JA, de los Ríos C, García AG, Padín JF. 2014. Recent patents on calcium channel blockers: emphasis on CNS diseases. Expert Opin Ther Pat. 24:959-77. https://doi:10.1517/13543776.2014.940892

     

    1. Fernández-Morales JC, Padín JF, Arranz-Tagarro JA, Vestring S, García AG, de Diego AM. 2014. Hypoxia-elicited catecholamine release is controlled by L-type as well as N/PQ types of calcium channels in rat embryo chromaffin cells. Am J Physiol Cell Physiol. 307:C455-65. https://doi:10.1152/ajpcell.00101.2014

     

    1. García-Parra P, Naldaiz-Gastesi N, Maroto M, Padín JF, Goicoechea M, Aiastui A, Fernández-Morales JC, García-Belda P, Lacalle J, Álava JI, García-Verdugo JM, García AG, Izeta A, López de Munain A. 2014. Murine muscle engineered from dermal precursors: an in vitro model for skeletal muscle generation, degeneration, and fatty infiltration. Tissue Eng Part C Methods. 20:28-41. https://doi:10.1089/ten.TEC.2013.0146

     

    1. Durán-Prado, M., Frontiñán, J., Santiago-Mora, R., Peinado, J.R., Parrado-Fernández, , Gómez-Almagro, M.V., Moreno, M., López-Domínguez, J.A., Villalba, J.M., Alcaín, F.J., 2014. Coenzyme Q10 Protects Human Endothelial Cells from β-Amyloid Uptake and Oxidative Stress-Induced Injury. PLoS ONE 9, e109223. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109223

     

    1. Torres-Lista, V., Parrado-Fernández, C., Alvarez-Montón, I., Frontiñán-Rubio, J., Durán-Prado, M., Peinado, J.R., Johansson, B., Alcaín, F.J., Giménez-Llort, L., 2014. Neophobia, NQO1 and SIRT1 as premorbid and prodromal indicators of AD in 3xTg-AD mice. Brain Res. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.04.055

     

    1. López-Pelegrín M, Cerdà-Costa N, Cintas-Pedrola A, Herranz-Trillo F, Bernadó P, Peinado JR, Arolas JL, Gomis-Rüth FX. 2014. Multiple stable conformations account for reversible concentration-dependent oligomerization and autoinhibition of a metamorphic metallopeptidase. Angew Chem Int Ed Engl. 26:10624-30. https://doi:10.1002/anie.201405727

     

    1. Jimenez-Gomez Y, Cruz-Teno C, Rangel-Zuñiga OA, Peinado JR, Perez-Martinez P, Delgado-Lista J, Garcia-Rios A, Camargo A, Vazquez-Martinez R, Ortega-Bellido M, Perez-Jimenez F, Roche HM, Malagon MM, Lopez-Miranda J. 2014. Effect of dietary fat modification on subcutaneous white adipose tissue insulin sensitivity in patients with metabolic syndrome. Mol Nutr Food Res. Nov; 58:2177-88. https://doi:0.1002/mnfr.201300901

     

    1. Blanco EH, Peinado JR, Martín MG, Lindberg I. 2014. Biochemical and cell biological properties of the human prohormone convertase 1/3 Ser357Gly mutation: a PC1/3 hypermorph. 155:3434-47. https://doi:10.1210/en.2013-2151

     

    1. Prabhu Y, Blanco EH, Liu M, Peinado JR, Wheeler MC, Gekakis N, Arvan P, Lindberg I. 2014. Defective transport of the obesity mutant PC1/3 N222D contributes to loss of function. 155:2391-401. https://doi:10.1210/en.2013-1985

     

    1. Peinado JR, Diaz-Ruiz A, Frühbeck G, Malagon MM. 2014. Mitochondria in metabolic disease: getting clues from proteomic studies. Proteomics. 14:452-66. https://doi:10.1002/pmic.201300376

     

    1. Mario Duran Prado, Lidia Gimenez Llort, J.F., Francisco Javier Sancho Bielsa, Cristina Pedrero Prieto Juan Ramon Peinado, Francisco Javier Alcaín, 2018. Targeting hypoxic signals as a therapeutic approach to Alzheimer′s disease. https://doi.org/10.4172/2161-0460-C3-042

     

    1. Alcain, F.J., Nieva, C.M., Fernández del Río, L., Santiago-Mora, R., Gutiérrez-Casado, E., Duran-Prado, M., Villalba, J.M., 2017. CHAPTER 12. Therapeutic Potential of Sirtuin Inhibitors in Cancer, in: Vaiserman, A.M. (Ed.), Drug Discovery. Royal Society of Chemistry, Cambridge, pp. 298–327. https://doi.org/10.1039/9781782626602-00298

     

    1. Jose M Villalba; M Isabel Buron; Jose Antonio Gonzalez Reyes; del Rio Lucia Fernandez; Mario Duran Prado; Francisco Javier Alcain Tejada. Antioxidant and Therapeutic Potential of CoQ related compouds. COENZYME Q10: FROM FACT TO FICTION. In: Hargreaves I.P. (Ed) pp. 21 – 48. Nova Science Publishers, Inc.

    http://www.novapublishers.org/catalog/product_info.php?products_id=54776 

    Francisco J. Alcaín Tejada

    Director

    Personal

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    Facultad de Medicina de Ciudad Real

    Universidad de Castilla-La Mancha

    Camino de Moledores s/n,

    13071 Ciudad Real (España)

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